Tumorzellen: Unordnung kann Streuen fördern

2024 starben in Österreich mehr als 21.300 Menschen an malignen invasiven Tumoren – ein Anstieg von 4,7 % gegenüber 2014. Angesichts einer ähnlich ernsten globalen Herausforderung bemühen sich Wissenschafter:innen darum, besser zu verstehen, was Krebszellen dazu veranlasst, zu wachsen, sich auszubreiten und in gesundes Gewebe einzudringen. Ein Forschungsteam am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) zeigt nun in Science Advances, in einem vereinfachten Modell, wie ein chaotisches Umfeld der Tumorzellen ihr invasives Verhalten fördern kann. Das präsentierte theoretisches Konzept soll künftig in realem Tumorgewebe untersucht werden.

Ein Tumor entsteht aus Zellen, die sich im Ursprungsgewebe vermehren und einen Zellverband bilden. Manche von ihnen bleiben dort, manche dringen in benachbartes Gewebe ein, verteilen sich im Körper und bilden Metastasen, beispielsweise in der Lunge oder der Leber.  Dafür trennen sich einzelne Zellen vom Kollektiv – ein Prozess, von dem man annahm, dass er hauptsächlich durch genetische Faktoren bestimmt wird. In den letzten Jahren hat sich jedoch gezeigt, dass auch die nicht-maligne Mikroumgebung, die Krebszellen umgibt, ein weiterer möglicher Auslöser für die Malignität sein kann.

Ein interdisziplinäres Forschungsteam mit experimentellen Biolog:innnen und theoretischen Physiker:innen aus der Sixt Gruppe und der Hannezo Gruppe am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) sowie vom Francis Crick Institute zeigt nun, wie eine unordentliche Umgebung ein sehr spezifisches Verhalten bei sich ausbreitenden Tumorzellen hervorruft.

Krebszellen und ihre Mikroumgebung

„In der ersten Phase der Tumor-Ausbreitung lösen sich Zellen vom Kollektiv“, erklärt ISTA-Professor Michael Sixt. „Das ist ein Kennzeichen von Krebs. Als einzelne Zellen können sie viel effizienter in benachbarte Gewebe eindringen. Würden sie im Zellkollektiv verbleiben, kämen sie nicht sehr weit und würden in dem Gewebe bleiben, aus dem sie stammen.“

Warum manche Tumorzellen sich abspalten, hat mehrere Gründe. So ist das zum Beispiel auf die genetische Heterogenität zurückzuführen, also die genetische Vielfalt, die die Evolution eines Tumors antreibt. Das ist ein seit langem bekanntes Paradigma: Es muss Variation geben, aus der schließlich bestimmte Varianten selektiert werden.

Gleichzeitig gibt es inzwischen immer mehr Forschung zur Umgebung der Tumorzellen. Dabei geht es um die Wechselwirkungen zwischen Krebszellen mit ihrer Mikroumgebung, also den Stromazellen, den Blutgefäßen, Immunzellen, Bindegewebe und Signalmolekülen und wie diese das Fortschreiten zur Bösartigkeit vorantreiben.

„Einige Studien zeigen tatsächlich, dass eine stärkere Heterogenität in der Umgebung des Tumors ein Marker für eine höhere Malignität sein kann“, führt Sixt weiter aus. „Deswegen haben wir uns gefragt: Was bedeutet eigentlich Heterogenität im Tumorzell-Umfeld? Wie lässt sich das in einem möglichst einfachen Modell untersuchen?“

Labor Chips mit einem Säulen-Wald

Gemeinsam mit dem ISTA-Absolventen und Co-Erstautor der Studie Saren Tasciyan entschied man sich auf die Geometrie der Umgebung zu analysieren. Dabei wurde das Experiment so konzipiert, dass alles konstant bleibt bis auf die Geometrie, durch die sich Zellen bewegen. 

Die Forschenden nutzten dafür sogenannte „Mikrofluidik-Chips“, kleine Laborchips, durch die winzige Flüssigkeitsmengen in kleinen Kanälen fließen können. Sie ähneln Petrischalen insofern, da in ihnen Tumorzellen kultiviert werden können.

Tasciyan designte diese Chips mit einem Wald aus Säulen, durch die sich Tumorzellen hindurchbewegen mussten – eine Art Parkour. Zuerst so gleichmäßig und homogen wie möglich, dann komplett durcheinander und heterogen. Im Vergleich konnten die Forschenden beobachten, dass das Tumorzell-Kollektiv durch die heterogene Geometrie aufbrach und sich vermehrt einzelne Zellen abkoppelten.

Kollektives Gedächtnis des Tumorzellverbands

Um herauszufinden, warum das passiert, wendete sich die Sixt Gruppe zu ihren Kolleg:innen der Forschungsgruppe um ISTA-Professor Edouard Hannezo, welche sich auf physikalische Prinzipien in biologischen Systemen spezialisiert. 

ISTA-Absolventin und Co-Erstautorin der Studie Zuzana Dunajová widmete sich Computer-Simulationen, in die einfache grundlegende Eigenschaften von Zellen programmiert wurden, darunter ihre selbständige Fortbewegung sowie das Aneinanderhaften an anderen Zellen bzw. ihrer Umgebung. Die Simulation ließ Zellen ebenfalls durch geordnete und ungeordnete Umgebung laufen. Das Ergebnis war exakt dasselbe wie die experimentellen Beobachtungen.

Computer-Simulationen von Krebszellen, die sich durch verschiedene Umgebungen bewegen. © Dunajová & Tasciyan et al./Science Advances

„Obwohl wir diese Simulationen zunächst nicht verstanden haben, sind sie dennoch weitaus weniger komplex als die Biologie, weshalb wir dachten, wir könnten sie als Testumgebung für mögliche Mechanismen nutzen“, erklärt Hannezo den Ansatz.

Aus ihren Analysen wurden den Forschenden schließlich klar, dass eine Zelle, wenn sie sich aus dem Zellverband löst, nicht nur auf ihre unmittelbare Umgebung in diesem Moment reagiert. Sie hat auch eine Vorgeschichte und ist bereits zuvor durch einige Engstellen oder Einschränkungen gewandert.

„Genau das war entscheidend“, so Hannezo weiter. „In einer ungeordneten Umgebung nimmt die Zelle nicht bloß zu einem bestimmten Zeitpunkt die Unordnung wahr. Sie ist bereits mehrmals durch chaotische Bereiche gewandert. Dadurch verändert sich die gesamte Grenzfläche des Zellverbands – sie wird viel rauer und bildet deutlich mehr fingerartige Ausläufer.“

Zusammengefasst wird ein Zellkollektiv, dass einem stark heterogenen Umfeld über einen längeren Zeitraum hinweg ausgesetzt ist, immer anfälliger auseinander zu brechen. Es wird vorbereitet oder gar „sensibilisiert“. Ab einem kritischen Schwellenwert können dann schon kleine Schwachstellen dazu führen, dass sich Zellen aus dem Gewebeverband lösen.

Aus physikalischer Sicht deuten die Ergebnisse auf ein noch allgemeineres Prinzip hin. Das Verhalten der Invasionsfront von Tumorzellen lässt sich anhand eines mathematischen Modells beschreiben, das auch auf scheinbar nicht damit zusammenhängende physikalische Systeme anwendbar ist. Dies spiegelt ein Konzept wider, das als Universalität bekannt ist: Komplexe Systeme können über verschiedene Skalen und Materialien hinweg dieselben zugrunde liegenden Muster aufweisen. Beispiele hierfür sind die Ausbreitungsfront eines Kaffeeflecks oder eines Waldbrands.

Theoretisches Konzept für Krebs-Forschende und Physiker:innen

Für die Sixt und Hannezo Gruppe lag die Motivation darin, eine grundlegende konzeptionelle Idee zum Verhalten der Tumorzellen in Bezug auf ihre Umgebung sichtbar zu machen.  Die Arbeit schlägt eine Brücke zwischen Krebsbiologie und Physik und spiegelt damit das zentrale Engagement des ISTA für interdisziplinäre Forschung wider.

Neben den genetischen und den epigenetischen Ursachen, zeigt die Forschungsarbeit einmal mehr wie wichtig die Mikroumgebung des Tumors ist. Dabei sind die Elemente nicht allein zu betrachten, sondern stehen in ständiger Wechselwirkung und führen dazu, wie bösartig ein Tumor ist.

„Uns war es wichtig, dieses Konzept zu formulieren und zu veröffentlichen, in der Hoffnung, dass es andere spezialisiertere Forschende aufgreifen. Jetzt benötigt es daher Wissenschafter:innen, die diesen Ansatz bis zum realen Tumor-Gewebe weiterverfolgen und überprüfen“, so die beiden ISTA-Professoren.

Publikation:

Dunajová & Tasciyan et al. 2026. Substrate heterogeneity promotes cancer cell dissemination through interface roughening. Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.aed0587

Projektförderung:

Der ISTA-Teil des Projekts wurde durch Mittel aus dem Doctoral Programme of the Austrian Academy of Sciences (OeAW): grant agreement 26360 und dem European Research Council (grant ERC-SyG 101071793) finanziert.